إن جين الورم الفيروسي المتماثل لساركوما رات كيرستن (KRAS) هو النوع الفرعي الأكثر تحورًا من عائلة RAS، وكان يُنظر إليه ذات يوم على أنه هدف "غير قابل للعلاج". في السنوات الأخيرة، حققت مثبطات الطفرات التساهمية التي تستهدف طفرة KRASG12C اختراقات كبيرة، وتمت الموافقة على مثبطين جزيئيين صغيرين، AMG510 (Sotorasib) وMRTX849 (Adagrasib)، على التوالي من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، مما أدى إلى موجة من الأبحاث حول الأدوية التي تستهدف KRAS التي يصعب علاجها بالأدوية. ومع ذلك، لا تزال هناك أدوية في السوق لطفرات أخرى غير KRASG12C، وخاصة KRASG12D، والتي توجد على نطاق واسع في العديد من الأورام، ومؤخرًا، دخل MRTX1133 من Mirati، باعتباره أول مثبط KRASG12D قابل للعكس عن طريق الفم، المرحلة الأولى، مما عزز بشكل كبير البحث عن الأدوية التي تستهدف هذه الطفرة.
في الآونة الأخيرة، عمل فريق البحث التابع لـ Zhang Ao من كلية الصيدلة بجامعة شنغهاي جياوتونغ وفريق البحث التابع لـ Pang Xiu-feng من كلية الحياة بجامعة شرق الصين العادية معًا بشكل وثيق لإحراز تقدم في دراسة مثبطات الجزيئات الصغيرة المضادة للأورام التي تستهدف طفرة KRASG12D. وقد نُشر العمل مؤخرًا عبر الإنترنت في المجلة الأكاديمية المعترف بها دوليًا Journal of Medicinal Chemistry: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01724.
في هذه الدراسة، استنادًا إلى البنية البلورية لمركب MRTX1133، أجرى الباحثون تحسينًا هيكليًا منهجيًا لمنطقة حلقة P التي تشغلها شظية حلقة الجسر الأزيتيدينيوم الأساسية، والجيب الكاره للماء على الجانب الأيسر من الجزيء حيث تتفاعل حلقة النفتالين، ومنطقة المذيب حيث تتفاعل حلقة بيروليزيدين ثنائية الحلقات، من ناحية أخرى. على وجه الخصوص، تم إجراء ديوتيريوم البنزيلوكسي ميثيلين، وهو موقع أيضي محتمل، لزيادة استقرار المركبات، في حين أدى إدخال بديل سيدوديفلورو أوليفين إلى زيادة حداثة الجزيئات، مما أدى إلى فئة من المركبات المديوتيريوم بيروليزيدين مع بدائل سيدوديفلورو أوليفين 22 و 28.
الشكل 2. تصميم الدواء القائم على البنية لـ KRAS الجديدG12Dالمثبطات.
أظهرت المركبات 22 و 28 نشاطًا مثبطًا للنمو بمستوى نانومولي منخفض (0.3 - 1.6 nM) ضد سلالات الخلايا مثل AsPc-1 و AGS التي تعبر عن طفرة KRASG12D، ونشاطًا أضعف ضد سلالة الطفرة KRASG12S الأخرى A549 بالإضافة إلى خلايا KRASWT H1299، مما يدل على انتقائية أفضل لـ KRASG12D. بعد ذلك، وجد أن المركبات نشطة للغاية في تثبيط تفاعلات بروتين RAF-RAS على المستوى الجزيئي من خلال بناء اختبار متجانس قائم على الفلورسنت المحدد زمنيًا (HTRF) (IC50=0.48 - 1.19 nM). علاوة على ذلك، في خلايا سرطان البنكرياس البشري AsPc-1 وخلايا سرطان الأمعاء AGS، قامت المركبات الجديدة بتثبيط فسفرة بروتينات KRAS التالية ERK و AKT بشكل كبير ومعتمد على الجرعة. كما أظهر تحليل التدفق الخلوي أن نسبة الخلايا الميتة بعد 24 ساعة من العلاج عبر المركبات (50 نانومول) كانت أعلى بحوالي مرتين من تلك الموجودة في مجموعة التحكم الفارغة. في نموذج ورم الفأر AsPC-1، حققت المركبات الجديدة تثبيط نمو الورم (TGI) بنسبة 73.4٪ و 71.3٪ تحت الإعطاء داخل الصفاق بمقدار 20 مجم / كجم مرتين يوميًا، على التوالي، بينما لم يكن هناك تغيير كبير في وزن الجسم للفئران. أظهر تحليل ويسترن بلوت لأنسجة الورم أن المركبات الجديدة تمنع بشكل كبير فسفرة بروتينات KRAS المصب ERK و AKT في الجسم الحي. يشير هذا معًا إلى أن هذه الفئة من المركبات تتمتع بسلامة جيدة ونشاط مضاد للأورام مع إمكانية إجراء المزيد من الأبحاث.
الشكل 3. التأثيرات المضادة للأورام للمركبات في نماذج زراعة الأورام لدى الفئران في الجسم الحي.
