في الآونة الأخيرة، أعلنت شركتا Arvinas وPfizer أنهما قدمتا طلبًا دوائيًا جديدًا (NDA) إلى إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعقار Vepdegestrant، المخصص لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان الثدي المتقدم أو المنتشر بـ ESR1 المتحور ER+/HER2. يمثل هذا أول عقار بروتاك في العالم يتم تقديمه للموافقة عليه في السوق.
PROTAC (التحلل البروتيني-استهداف الكيميرا)، كجيل جديد من محللات البروتين المستهدفة، يعيد تعريف حدود تصميم الأدوية من خلال هيكل "الشطيرة الجزيئية" المتطور. يستخدم جزيء PROTAC رابطًا لتوصيل أحد الطرفين الذي يرتبط بالبروتين المستهدف والطرف الآخر الذي يقوم بتجنيد E3 ubiquitin ligase. تقوم هذه العملية بوضع علامة على البروتين المستهدف باستخدام اليوبيكويتين، مما يؤدي بذكاء إلى اختطاف نظام اليوبيكويتين-البروتيزومي لتحلل البروتين المستهدف.
بفضل آلية عمله الفريدة، أصبح PROTAC اتجاهًا بحثيًا ساخنًا في تطوير الأدوية المبتكرة. لقد اجتذبت اهتمامًا كبيرًا في الصناعة، خاصة لاستهداف البروتينات "غير القابلة للعقاقير"، وتعتبر واحدة من أكثر التقنيات الجديدة الواعدة لاختراق الاختناقات الحالية في تطوير أدوية الجزيئات الصغيرة.
الشكل 1. آلية انتشار PROTAC-في كل مكان والتحلل البروتيني للبروتينات المستهدفة
التطور التاريخي:
من الاستكشاف المختبري إلى الإنجازات السريرية
منذ أن قام فريق Crews بتركيب أول بروتاك MetAP2-المهين في عام 2001، شهد هذا المجال تحولًا نموذجيًا من "العصر القائم على الببتيد-" إلى "ثورة الجزيئات-الصغيرة- بالكامل." واجهت مركبات PROTACs المعتمدة على الببتيد- المبكرة، رغم أنها تقدم مزايا استهدافية، تحديات مثل الحجم الجزيئي الكبير وعدم استقرار رابطة الببتيد وصعوبات في التوليف والتنقية. وبعد ذلك، اعتمد الباحثون تصميمًا-صغيرًا-لجزيء PROTAC. تستخدم كل هذه الجزيئات الصغيرة-ProTACs بروابط جزيئية صغيرة لتجنيد كل من البروتين المستهدف وE3 ubiquitin ligase، مما يتيح التحلل السريع للبروتين المستهدف مع توفير استقرار محسن ونفاذية الخلية والجدوى الاصطناعية.
في عام 2019، بدأت شركة ARVINAS، وهي شركة أسسها Crews، أول تجربة سريرية في العالم لمستقبلات الأندروجين PROTAC المصممة لعلاج سرطان البروستاتا، مما يمثل بداية عصر الترجمة السريرية.
واليوم، يمثل تقديم Vepdegestrant للحصول على موافقة السوق علامة فارقة في رحلة تكنولوجيا تحلل البروتين المستهدفة بدءًا من التحقق من صحة المفهوم وحتى التطبيق السريري.
وفقًا لبيانات من موقع Yaozh.com، في الوقت الحالي، بالإضافة إلى Vepdegestrant، يوجد أكثر من 270 عقارًا جديدًا يعتمد على PROTAC-في خط البحث والتطوير العالمي، منها 33 عقارًا في المراحل السريرية بالفعل، مما يسلط الضوء على النمو القوي لهذا المجال.
الشكل 2: التقدم العالمي في مجال البحث والتطوير في علاجات PROTAC
الألغاز الأيضية: التحديات الخفية في تطوير البروتاك
على الرغم من أن PROTACs توفر مزايا عديدة من حيث الخصائص-المشابهة للعقار، إلا أن آلية عملها الجديدة تمثل مخاطر فريدة عند تطبيق إستراتيجيات تطوير ما قبل السريرية التقليدية للجزيئات الصغيرة-. في عام 2023، أجرت مجموعة عمل تحلل البروتين المستهدف التابعة للاتحاد الدولي للابتكار والجودة في تطوير المستحضرات الصيدلانية (IQ) دراسة استقصائية شملت 18 شركة تعمل في تطوير أجهزة تحلل البروتين المستهدفة. تهدف الدراسة إلى تحديد تحديات البحث والتطوير الأكثر أهمية المعترف بها خلال مرحلة التطوير قبل السريرية (الشكل 3).
الشكل 3 التوزيع العالمي للتحديات الرئيسية في مجال البحث والتطوير في PROTAC
تعتبر غالبية الشركات أن الخصائص الفيزيائية والكيميائية هي محور بحثي مهم، وقد أجرت جميعها دراسات تقييمية في هذا المجال. تتعلق جميع المشكلات المتبقية بدراسات السلامة الخاصة بـ PROTACs. تعتقد -خمسة وسبعون في المائة من الشركات أن البحث عن-السمية غير المستهدفة لمركبات البروتاك ومستقلباتها مهم جدًا؛ ومع ذلك، فإن 30% من الشركات لم تقم بعد بإجراء دراسات التقييم، ربما بسبب عدم وجود أساليب تقييم فعالة. على غرار التأثيرات المسخية للثاليدومايد على الأجنة،-لا يتم اكتشاف التأثيرات البعيدة عن الهدف أو تتبعها بسهولة في-دراسات السمية غير السريرية.
تعد دراسة خصائص التمثيل الغذائي ومستقلبات PROTAC أكثر تعقيدًا من دراسة الجزيئات الصغيرة. عوامل مثل نوع ligase E3 في بنية PROTAC، واستقرار POI، وطول الرابط، ومواقع الاتصال، والاختلافات في الصلابة / المرونة كلها تؤثر على استقلاب PROTAC. لذلك، عند دراسة الخصائص الأيضية ومستقلبات جزيئات البروتاك، لا يمكن الاعتماد ببساطة على مجموع الخصائص الأيضية لأجزاء الربيطة الفردية الخاصة بها.
فك التشفير الأيضي: من الاستكشاف التجريبي إلى التنبؤ الذكي
دراسة رائدة أجراها فريق جوراتشي عام 2020 فيمجلة الكيمياء الطبيةكشفت عن المشهد المعقد لعملية التمثيل الغذائي لـ PROTAC: تشكل عوامل مثل تكوين الرابط واستقرار الروابط والصلابة المكانية معًا شبكة استقلابية معقدة.
وأظهرت الدراسة أن تقصير طول الرابط أو إدخال وحدات هيكلية صلبة (مثل مجموعات ثنائي الفينيل) يمكن أن يحسن بشكل كبير الاستقرار الأيضي. تتوافق هذه النتيجة إلى حد كبير مع الاستقطاعات الخوارزمية لمنصة التنبؤ بقابلية العقاقير optADMET (الشكل 4). تستخدم هذه المنصة نماذج التعلم العميق للتنبؤ بالمعلمات الرئيسية مثل الاستقرار الأيضي، والأيضات، ونسبها.
الشكل 4. التنبؤ بالاستقرار الأيضي للتحسين الهيكلي للرابط بواسطة منصة optADMET
كفئة جديدة من الجزيئات المركبة، تختلف المنتجات الأيضية لجزيئات البروتاك بشكل كبير عن تلك الخاصة بمكوناتها الفردية. بأخذ عملية التمثيل الغذائي للجزيء الموضح في الشكل 5 أدناه كمثال، تشير الدراسات الأدبية إلى أن المنتجات الأيضية للبروتاكس تتركز بشكل أساسي في الرابط. تتوافق تنبؤاتنا باستخدام منصة التنبؤ بقابلية التعاطي optADMET إلى حد كبير مع نتائج الأدبيات، وتظهر النتائج في الشكل 6.
الشكل 5. رسم تخطيطي للهيكل الجزيئي PROTAC الهدف.
الشكل 6. نتائج التنبؤ لمنصة التنبؤ بقابلية العقاقير optADMET.
