هانغتشو Jeci التكنولوجيا البيوكيميائية المحدودةهي مؤسسة فيزيائية وكيميائية تعتمد بشكل رئيسي على الصناعة الدوائية والكيميائية. تم تأسيس الشركة لفترة طويلة. يقع في منطقة Shangcheng، أرض كنز فنغ شوي في مدينة هانغتشو بمقاطعة تشجيانغ. إنها جميلة وغنية، مع أناس رائعين، ووسائل نقل مريحة، وتنمية اقتصادية.
المؤهلات والشهادات الكيميائية المختلفة لشركتنا كاملة، وهناك مجموعة متنوعة من المواد الوسيطة الصيدلانية والمواد الكيميائية السلائف، ومعظم مؤهلات أعمال البضائع الخطرة الشائعة، ولديها مؤهلات استيراد وتصدير كاملة، وتباع منتجات الشركة في جميع أنحاء العالم، وتعمل على استيراد وتصدير المنتجات المختلفة مثل المواد الكيميائية الخطرة.
تعمل الشركة بشكل رئيسي في تجارة الجملة والتجزئة والمنتجات البيولوجية والوسائط الصيدلانية والمعدات الطبية من الدرجة الأولى، والمنتجات البترولية، ومنتجات المطاط، والمنتجات البلاستيكية، والكواشف البيولوجية، وكواشف اختبار الكيمياء الحيوية والمواد الاستهلاكية، والكواشف الكيميائية؛ العمليات الصيدلانية (التي تعمل بتراخيص سارية المفعول) استيراد وتصدير السلع والتكنولوجيا (باستثناء المشاريع المحظورة بموجب القوانين الوطنية واللوائح الإدارية، وتنص القوانين واللوائح الإدارية على أنه لا يمكن تشغيل المشاريع التي تقيد العمليات إلا بعد الحصول على تصريح). (المشاريع الخاضعة للموافقة بموجب القانون يجوز تشغيلها بعد موافقة الإدارات المعنية)
المؤهلات والشهادات الكيميائية المختلفة لشركتنا كاملة، وهناك مجموعة متنوعة من المواد الوسيطة الصيدلانية والمواد الكيميائية السلائف، ومعظم مؤهلات أعمال البضائع الخطرة الشائعة، ولديها مؤهلات استيراد وتصدير كاملة، وتباع منتجات الشركة في جميع أنحاء العالم، وتعمل على استيراد وتصدير المنتجات المختلفة مثل المواد الكيميائية الخطرة.
تعمل الشركة بشكل رئيسي في تجارة الجملة والتجزئة والمنتجات البيولوجية والوسائط الصيدلانية والمعدات الطبية من الدرجة الأولى، والمنتجات البترولية، ومنتجات المطاط، والمنتجات البلاستيكية، والكواشف البيولوجية، وكواشف اختبار الكيمياء الحيوية والمواد الاستهلاكية، والكواشف الكيميائية؛ العمليات الصيدلانية (التي تعمل بتراخيص سارية المفعول) استيراد وتصدير السلع والتكنولوجيا (باستثناء المشاريع المحظورة بموجب القوانين الوطنية واللوائح الإدارية، وتنص القوانين واللوائح الإدارية على أنه لا يمكن تشغيل المشاريع التي تقيد العمليات إلا بعد الحصول على تصريح). (المشاريع الخاضعة للموافقة بموجب القانون يجوز تشغيلها بعد موافقة الإدارات المعنية)
في الصين، لدينا فريق بحث وتطوير تعاوني قوي، يعمل بعمق مع معاهد أبحاث الأدوية الجديدة ومصانع المعالجة المخصصة المتعددة. لدينا قنوات مبيعات محلية جيدة جدًا ولدينا{1}علاقات طويلة الأمد مع الشركات المحلية، بما في ذلك تطبيقات المنتجات، ونقل التكنولوجيا، وتوريد المنتجات، والمعالجة المخصصة، والوكلاء الحصريون لمنتجات متعددة في مناطق متعددة. وبالإضافة إلى ذلك، فإننا نقدم أيضًا خدمات استشارية لإصدار شهادات نظام إدارة الجودة في المصنع.
على المستوى الدولي، لدينا علاقات تجارية طويلة الأمد- مع الهند وجنوب شرق آسيا وكوريا الجنوبية واليابان وأسواق أخرى، كما نقدم منتجات في كامل عملية خدمات السوق والمبيعات. وفي الوقت نفسه، نقدم أيضًا خدمات تسجيل المنتجات والاستشارات وتوسيع قنوات البيع للشركات الأجنبية في السوق الصينية.
لطالما كانت مركبات الفلافونويد مصدرًا شائعًا لأبحاث وتطوير الأدوية الجديدة. ولكن ما هو عدد مركبات الفلافونويد التي تحولت بالفعل إلى أدوية معتمدة؟
أجرى فريق من تخصص الطب الصيني التقليدي البحري في جامعة شاندونغ للطب الصيني التقليدي، بالتعاون مع مجموعة البحث بقيادة البروفيسور تشانغ بيتشنغ في معهد المواد الطبية، والأكاديمية الصينية للعلوم الطبية، ومزود خدمات البيانات الضخمة الصيدلانية YAOZHI.com، دراسة منهجية لاستخراج البيانات وتكاملها. ولأول مرة، قاموا بمراجعة شاملة للتقدم العالمي في تطوير أدوية الفلافونويد. الدراسة بعنوان"التطوير السريري والتحليل المعلوماتي لأدوية الفلافونويد الطبيعية وشبه الاصطناعية-: مراجعة نقدية"، تم نشره في المجلةمجلة البحوث المتقدمة.
ومن الجدير بالذكر أنه حتى وقت جمع البيانات، تم الاستشهاد بالورقة 35 مرة وتم اختيارها كواحدة من أفضل 1% من الأوراق البحثية التي تم الاستشهاد بها من قبل ESI (مؤشرات العلوم الأساسية) في جميع أنحاء العالم. وفيما يلي مقدمة جزئية لمحتوى الدراسة؛ يمكن الوصول إلى النص الكامل من خلال النقر على "اقرأ المقال الأصلي" في نهاية النص.
الفلافونويدات هي فئة من المستقلبات الثانوية النباتية التي تحدث بشكل طبيعي ولها أنشطة بيولوجية مهمة، وتنتشر على نطاق واسع في المملكة النباتية. تم اقتراح مصطلح "الفلافونويد" لأول مرة في عام 1947، وكان يشير في البداية بشكل أساسي إلى الفلافونويدات ونظائرها البنيوية مع وحدة C6-C3 (أي الهيكل العظمي 2-فينيل كرومون).
منذ عام 1952، تم توسيع التعريف ليشمل جميع المركبات ذات الهيكل الأساسي "C6–C3–C6"، المكون من حلقتين بنزين (حلقة A وحلقة B) متصلتين بواسطة حلقة أكسجين - تحتوي على حلقة غير متجانسة (عادةً حلقة بيران، أي الحلقة C)، بإجمالي 15 ذرة كربون.
استنادًا إلى الاختلافات في مستوى الأكسدة وحالة التشبع للحلقة C، بالإضافة إلى موضع ارتباط الحلقة B بالحلقة C، يمكن تصنيف الفلافونويدات أيضًا إلى 14 نوعًا هيكليًا أساسيًا: فلافونات، فلافونول، ثنائي هيدروفلافون، ثنائي هيدروفلافونول، أيزوفلافون، روتينويدات، بتيروكاربان، أنثوسيانيدين، فلافانويدات، كالكونات، ثنائي هيدروشالكونات، الأورونات، الهوموسوفلافونويدات، والزانثونات (الشكل 1).
نظرًا لبنيتها الكيميائية المتنوعة وأنشطتها الدوائية الهامة (على سبيل المثال، مضادات الأكسدة، ومضادات الالتهابات، وحماية القلب والأوعية الدموية)، كانت مركبات الفلافونويد منذ فترة طويلة مصدرًا طبيعيًا مهمًا لاكتشاف الأدوية في المراحل المبكرة-. حتى الآن، يتجاوز العدد الإجمالي لمركبات الفلافونويد التي تم تحديدها والإبلاغ عنها عشرة آلاف، ويستمر اكتشاف عدد كبير من الهياكل الجديدة والإبلاغ عنها كل عام.
الشكل 1 أنواع الهيكل العظمي الأساسية الأربعة عشر لمركبات الفلافونويد الطبيعية
على الرغم من العدد الكبير من{0}المراجعات عالية الجودة المنشورة على مدى العقود الثلاثة الماضية (1986-2022) التي تصف بشكل منهجي التأثيرات العلاجية المحتملة وآليات جزيئات الفلافونويد في العديد من الأمراض التي تصيب الإنسان، لا يزال هناك نقص في الصورة الواضحة فيما يتعلق بعدد مشتقات الفلافونويد التي نجحت في التقدم بنجاح إلى حالة الدواء المرشح ودخلت التطبيق السريري على مستوى العالم.
طرق البحث المحددة لهذه الدراسة هي كما يلي: أولاً، استخدم المؤلفون وظيفة "رسم واسترجاع التركيب الكيميائي" لقاعدة بيانات PubChem، باستخدام 14 هيكلًا أساسيًا للفلافونويد (الشكل 1) كقوالب لإجراء بحث منهجي قائم على البنية-. وبعد إلغاء البيانات المكررة، تم استخراج أكثر من 400000 سجل لمركب الفلافونويد.
ثانيًا، استخدم المؤلفون المعرفات الرئيسية لهذه المركبات-بما في ذلك رقم تسجيل خدمة الملخصات الكيميائية (CAS)، والاسم الدولي غير المملوك (INN)، واسم الدواء الصيني المعتمد (CADN)-كمصطلحات بحث، وإدخالها في نظام تحليل الأدوية العالمي YAOZHI (https://db.yaozh.com/) لتتبع معلومات حالة تطوير الأدوية ذات الصلة بشكل شامل (مثل الدراسات قبل السريرية، ومراحل التجارب السريرية، وحالة التسويق، الخ).
وبعد ذلك، لضمان دقة البيانات واكتمالها، تم التحقق من صحة نتائج الاسترجاع الأولية بعناية-واستكمالها بمعلومات من قواعد بيانات ومنصات أساسية متعددة موثوقة، بما في ذلك ClinicalTrials.gov (سجل التجارب السريرية)، وAdisInsight (قاعدة بيانات استخبارات البحث والتطوير الصيدلانية)، وGoogle Scholar (محرك بحث أكاديمي). غطى التحقق المعلومات الأساسية مثل الأسماء الدقيقة للمركبات، وأرقام CAS، ورموز تصنيف المواد الكيميائية العلاجية التشريحية (ATC)، ومؤشرات الهدف، والمؤسسات أو الشركات الأصلية.
الشكل 2استراتيجية البحث والمخطط الانسيابي
بناءً على التحقيق المنهجي وتحليل البيانات، وجد فريق البحث أنه تم الإبلاغ عن إجمالي 19 مركبًا من مركبات الفلافونويد التي تم تصنيفها بوضوح على أنها أدوية على مستوى العالم (الشكل 3). وفقًا لهياكلها الأساسية، تم تصنيفها إلى سبعة فلافونات، واثنين من الفلافونول، واثنين من 3-ميثيل فلافون، وواحد ثنائي هيدروفلافون، وواحد ثنائي هيدروفلافونول، وأربعة إيسوفلافون، وفلافان واحد، وواحد كالكون.
كشف تحليل الخصائص الهيكلية التفصيلي أن اثنين من المركبات عبارة عن جلوكورونيدات، بينما تحتوي أربعة مركبات أخرى على شاردة -L-rhamnopyranosyl-(1→6)- -D-جلوكوبيرانوسايد (روتينوسايد). ومن الجدير بالذكر أن أحد المركبات موجود على شكل ملح كبريتات الألومنيوم ذو وزن جزيئي كبير نسبيًا (m/z 2133.65)؛ والآخر هو ملح كربونات الصوديوم ذو الوزن الجزيئي الأصغر (m/z 414.03). يمكن إرجاع المسار الاصطناعي لمركب ملح كبريتات الألومنيوم (الذي يُفترض أنه كبريتات الألومنيوم ديوسمين) إلى الهيسبيريدين، الذي يخضع لعملية نزع الهيدروجين لتوليد الديوسمين، تليها السلفنة لتشكيل وسيط رئيسي، وأخيراً يتحد مع كلوريد الألومنيوم الأساسي.
بالإضافة إلى ذلك، تحتوي ثلاثة مركبات أخرى على ذرة نيتروجين واحدة على الأقل في بنيتها الجزيئية. من بينها، مركب واحد يكون على شكل ملح أمونيوم رباعي، في حين أن المركبين الآخرين عبارة عن مركبات غير ملحية- تحتوي على نيتروجين-تحتوي على وحدات هيكلية حلقية غير متجانسة.
الشكل 3 يتم حالياً تسويق 19 عقاراً من مركبات الفلافونويد وأرقامها CAS (العلامات الحمراء تشير إلى مصادرها الطبيعية)
بالإضافة إلى ذلك، يوجد حاليًا 20 عقارًا مرشحًا للفلافونويد في الأبحاث السريرية، بما في ذلك 7 فلافونات (المركبات 20-26 في الشكل 4)، 3 فلافونول (المركبات 27-29 في الشكل 4)، 3 ثنائي هيدروفلافون (المركبات 30-32 في الشكل 4)، 2 أيسوفلافون (المركبات 33 و 34 في الشكل 4)، 4 فلافانونات. (المركبات 35-38 في الشكل 4)، و1 كالكون (المركب 39 في الشكل 4).
بالمقارنة مع الأدوية المسوقة، فإن هؤلاء المرشحين السريريين يدمجون المزيد من الذرات غير المتجانسة في بنيتهم (على سبيل المثال، المركبات 22-24، 33، 37، 39). خاصة:
يحتوي كل من المركبين 22 و23 على حلقة بيبيريدين متصلة بموضع C-8، مع استبدال موضع C-2 بذرة الكلور، ويتم تعديل C7-OH للمركب 23 بشكل أكبر باستخدام مجموعة فوسفات.
يستبدل المركب 24 حلقة البيبيريدين عند C-8 بحلقة رباعي هيدروفيوران، ويتم استبدال C4–H بمجموعة ثلاثي فلورو ميثيل (–CF₃).
يحتوي المركب 33 على مجموعة البيورين المرتبطة بالسلسلة الجانبية C-2 عبر رابطة أمين، ويتم استبدال موضع C-30 بذرة الفلور.
يحتوي المركب 37 على 4 ذرات فلور وذرات نيتروجين في جزيئه.
يقدم المركب 39 ذرة الكبريت.
إلى جانب تعديلات الذرة غير المتجانسة، يمكن تصنيف المركبات 29 و32 أيضًا على أنها مشتقات جليكوسيد: الأول هو جليكوسيد بيرانوجلوكوز، والأخير يحتوي على شاردة -L-rhamnopyranosyl-(1→6)- -D-جلوكوبيرانوسيد (روتينوسيد).
الشكل 4 أدوية الفلافونويد الموجودة حاليًا في الأبحاث السريرية وأرقام CAS الخاصة بها (العلامات الحمراء تشير إلى مصادرها الطبيعية)
وجد الاستطلاع أن تطوير إجمالي 16 مركبًا مرشحًا للفلافونويد قد تم تعليقه (الحالة غير النشطة)، بما في ذلك 6 فلافونات (المركبات 40-45 في الشكل 5)، 3 3-ميثيل فلافونات (المركبات 46-48 في الشكل 5)، 2 ثنائي هيدروفلافون (المركبات 49 و50 في الشكل 5)، 1 3-ميثيل-ثنائي هيدروفلافون (المركب 51 في الشكل 5)، 1 ثنائي هيدروفلافونول (المركب 52 في الشكل 5)، 1 أيزوفلافون (المركب 53 في الشكل 5)، 1 فلافان (المركب 54 في الشكل 5)، و1 كالكون (المركب 55 في الشكل 5).
بالمقارنة مع الأدوية المسوقة والمرشحات السريرية، فإن هذه المجموعة من المركبات (على سبيل المثال، 41-44، 46-48، 52، 53) تظهر أغنى تنوع للذرات غير المتجانسة في بنيتها. على سبيل المثال:
يحتوي المركب 41 على حلقة رباعي هيدرو الفوران في موضع C-8 وذرة الكلور في موضع C-20.
يحتوي المركب 42 على مجموعة أمينية بديلة في موضع C-20.
يحتوي المركب 43 على 3 ذرات فلور في المواضع C-6، وC-8، وC-30، ومجموعتين أمينيتين في المواضع C-5 وC-40.
يتكون المركب 44 من تكثيف الجفاف بين 3- (بروبيلامينو) بروبان-1،2-ديول ومجموعة C7-OH.
يحتوي المركب 46 على حلقة بيبيرازين متصلة بالموضع C-8 عبر رابطة أميد.
يحتوي المركب 47 على حلقة بيبيريدين متصلة بالموضع C-8 عبر رابطة إستر.
يحتوي المركب 48 أيضًا على حلقة بيبيريدين في السلسلة الجانبية C-6، والجزيء موجود على شكل ملح أمونيوم رباعي.
المركب 52 عبارة عن مركب من السيليبين (13) والفوسفاتيديل كولين.
الميزة الهيكلية الأكثر بروزًا للمركب 53 هي أن موضعه C-30 يتم استبداله بمجموعة سلفونات الصوديوم.
الشكل 5 أدوية الفلافونويد التي لا تحتوي على معلومات سريرية محدثة أو تجارب سريرية متوقفة وأرقام CAS الخاصة بها (تشير العلامات الحمراء إلى مصادر طبيعية)
لمزيد من فهم الخصائص الكيميائية لأدوية الفلافونويد المحددة والمرشحات السريرية، أجرى المؤلفون تحليلاً كيميائيًا منهجيًا للمعلومات الكيميائية باستخدام برنامج DataWarrior جنبًا إلى جنب مع تحليل المكون الرئيسي (PCA).
الطريقة التحليلية المحددة هي كما يلي: استنادًا إلى المراجع والتعديل المناسب للطرق التي تم تحديدها مسبقًا، تم استخدام برنامج DataWarrior مفتوح المصدر لتصور البيانات الكيميائية وتحليلها - لحساب واصفات الخصائص الفيزيائية والكيميائية لكل بنية. تتضمن هذه الأوصاف: الوزن الجزيئي (MW)، عدد الجهات المانحة لرابطة الهيدروجين (HBD)، عدد متقبلات رابطة الهيدروجين (HBA)، معامل تقسيم الأوكتانول-الماء المحسوب (cLogP)، الذوبان في الماء المحسوب (cLogS)، عدد الروابط القابلة للتدوير (RotB)، مساحة السطح القطبية الطوبولوجية (tPSA)، جزء من ذرات الكربون المهجنة sp³- (Fsp³)، عدد الحلقات العطرية (RngAr)، إجمالي الجزيئات الجزيئية مساحة السطح (TSA، تقريبية باستخدام مساحة السطح التي يمكن الوصول إليها بالمذيبات (SASA) مع نصف قطر فان دير فالس ونصف قطر المسبار 1.4 Å)، مساحة السطح القطبية النسبية (relPSA، تقريبية باستخدام SASA القطبية وغير القطبية)، عدد المراكز المجسمة (nStereo)، عدد المراكز المجسمة لكل وزن جزيئي (nStMW)، العدد الإجمالي للحلقات (الحلقات)، عدد الحلقات التي تحتوي على ذرات مغايرة (RngH)، نسبة الدورات غير المتجانسة (RngHRs)، ونسبة الحلقات العطرية (RngArRs)، ومؤشر الشكل الجزيئي (ShapeIndex)، ومؤشر المرونة الجزيئية (MFlexibility).
أخيرًا، لعرض توزيع وتنوع المركب الموجود في الفضاء الكيميائي بشكل مرئي، استخدم المؤلفون تحليل المكون الرئيسي (PCA)، وهي تقنية تقليل الأبعاد الإحصائية متعددة المتغيرات، حيث قاموا بإسقاط مجموعة بيانات الواصف الكاملة على محورين أو ثلاثة محاور مكونة رئيسية متعامدة بلا أبعاد مكونة من مجموعات خطية من المتغيرات الأصلية، وبالتالي تحقيق تصورها.
الشكل 6نتائج التحليل المقارن للخصائص الفيزيائية والكيميائية لأدوية الفلافونويد المسوقة والمرشحة
الشكل 7تحليل المكون الرئيسي على أساس التركيب والخصائص الفيزيائية والكيميائية لأدوية الفلافونويد
قد تمثل هذه الدراسة التحقيق الأكثر منهجية حتى الآن لأدوية الفلافونويد المرشحة المسوقة والسريرية. من بين أدوية الفلافونويد، تمثل مركبات الفلافونويد المشتقة طبيعيًا 47.3%، مما يشير إلى أن سقالة الفلافونويد تظل مصدرًا مهمًا لاكتشاف أدوية جديدة أو خيوط نشطة في البحث والتطوير الصيدلاني.
والجدير بالذكر أن جليكوسيدات الفلافونويد تشكل 36.8% من الأدوية المسوقة. على الرغم من أن هذه المركبات لا تتوافق في كثير من الأحيان مع قاعدة ليبينسكي الخمسة، إلا أنه لا يزال من الممكن تطويرها بنجاح إلى أدوية. أحد التفسيرات المحتملة هو أن تأثير الغليكوزيل على نشاط الفلافونويد في المختبر قد يختلف عن تأثيره الفعلي في الجسم الحي. على وجه التحديد، عند تناوله عن طريق الفم، تظهر جليكوسيدات الفلافونويد في كثير من الأحيان نشاطًا حيويًا مشابهًا أو حتى أقوى من الجليكونات المقابلة لها، إلى جانب تركيزات البلازما الأعلى ومتوسط أوقات الإقامة الأطول.
بالإضافة إلى ذلك، وجدت الدراسة أنه بالمقارنة مع تطوير الأدوية المضادة للسرطان، تظهر مركبات الفلافونويد احتمالية أكبر للتطور الناجح في مجال علاج أمراض القلب والأوعية الدموية.
توفر هذه المراجعة مرجعًا للأبحاث اللاحقة، مما يساعد على تضييق نطاقات الفحص وتقليل تكاليف البحث والتطوير. تم إدراج أعضاء الفريق الأساسيين، البروفيسور Xu Kuo والأستاذ المشارك Ren Xia، كمؤلفين مشاركين-أولين؛ يعمل قائد الانضباط البروفيسور فو شيان جون والباحث تشانغ بيتشينغ من معهد المواد الطبية بالأكاديمية الصينية للعلوم الطبية وكلية الطب في اتحاد بكين، كمؤلفين مشاركين-مراسلين. علاوة على ذلك، قدم وانغ جينتاو، نائب المدير العام لشركة Chongqing Kangzhou Big Data (Group) Co., Ltd. ("Yaozhi.com")، والباحث Zhang Qin، دعمًا فنيًا مهمًا لهذه الدراسة.
تجدر الإشارة إلى أنه على الرغم من أن المؤلفين قد استخرجوا المعلومات ذات الصلة بشكل شامل، إلا أنه ربما تم حذف بعض التفاصيل، ونرحب بالانتقادات البناءة والتصحيحات.
