كيف نمنع فيروس كورونا الجديد من دخول الخلية المضيفة لمنع العدوى؟ اكتشفت مجموعة من علماء الطب الحيوي حلاً.
أفاد العلماء بقيادة موريزيو بيليكيا من كلية الطب بجامعة كاليفورنيا ريفرسايد في مجلة Molecules أن اثنين من البروتياز الموجودة على سطح الخلايا المضيفة المسؤولة عن معالجة إنزيمات الغزو الفيروسي التي تكسر البروتينات يمكن تثبيطها يمنع تثبيط الأنزيم البروتيني SARS-CoV2 ، الفيروس التاجي الذي يسبب COVID-19 ، من غزو الخلايا المضيفة.
سبايك بروتين سكري
يحتوي السطح الخارجي لفيروس كورونا على بروتين مهم يسمى بروتين سكري سبايك أو بروتين سكري. البروتين السكري هو المسؤول عن إعطاء الفيروس التاجي شكل تاج نموذجي ، وهو أمر ضروري لجزيئات الفيروس لدخول الخلايا المضيفة. ومع ذلك ، يجب أن تعالج بروتياز الخلية المضيفة أو تقطع بروتين سطح الفيروس هذا للسماح للفيروس بدخول الخلية.
أدرك مختبر Pellecchia وغيره من الباحثين أنه بالإضافة إلى البروتياز المكتشف سابقًا والمسمى TMPRSS2 ، يمكن أيضًا معالجة فيروس كورونا الجديد SARS-CoV2 بواسطة بروتياز بشري آخر يسمى furin. أدخل جسم الفيروس.
GG مثل ؛ المعالجة باستخدام البروتياز فيورين المضيف هي آلية شائعة لبروتينات الاندماج الفيروسي وبعض السموم البكتيرية لدخول الخلايا ،" ؛ قال Pellecchia ، أستاذ الطب الحيوي الذي قاد فريق البحث. يستخدم SARS-CoV2 أيضًا هذه الآلية.&# 39 ؛ انشقاق بروتيني&# 39 ؛ يمكن أن تحدد خصائص البروتين السكري S الخاص به ما إذا كان يمكن للفيروس أن ينتشر عبر الأنواع ، مثل الخفافيش أو الجمال إلى البشر.&مثل ؛
تجمع بروتينات الانصهار بين خصائص أكثر من بروتين واحد. يشير تحلل البروتين إلى عملية كسر الروابط الببتيدية بين الأحماض الأمينية في البروتين ، مما يؤدي إلى انقسام البروتين.
يحتوي فيروس كورونا إس-بروتين سكري على ثلاثة مواقع انقسام تتم معالجتها بواسطة البروتياز البشري المضيف. يمكن أن تحدد الطبيعة الدقيقة لمواقع الانقسام وتسلسلها ، بالإضافة إلى البروتياز المعالجة الخاصة بكل منها ، مستوى الإمراضية للفيروس وما إذا كان يمكنه عبور الأنواع.
أوضح Pellecchia أن سم الجمرة الخبيثة المشابه لـ SARS-CoV2 يحتاج إلى المعالجة بالفورين البشري لإصابة البلاعم (نوع من خلايا الدم البيضاء). باستخدام ذيفان الجمرة الخبيثة كنظام نموذجي ، اكتشف فريقه مثبطًا لـ TMPRSS2 والفورين في نماذج الخلايا والحيوانات ، والذي يمكن أن يمنع السم من دخول الخلايا بشكل فعال.
في الآونة الأخيرة ، بدأت تجربة سريرية لمرضى COVID-19 باستخدام camostat المانع TMPRSS2.
GG مثل ؛ ومع ذلك ، وجدنا أن camostat هو مثبط للفورين فقير للغاية ،" ؛ قال Pellecchia.&مثل ؛ لذلك ، يدعو بحثنا الحالي إلى تطوير المزيد من مثبطات الأنزيم البروتيني أو الكوكتيلات المثبطة التي يمكنها في نفس الوقت استهداف TMPRSS2 و furin لمنع SARS-CoV2 من دخول الخلايا المضيفة.&مثل ؛
أضاف Pellecchia أنه حتى الآن ، ارتبط موقع انشقاق الفورين في SARS-CoV2 بتحسين الإمراضية. ومع ذلك ، في الدراسات المختبرية الخلوية ، فشل القضاء على الجين للفورين في منع الفيروس من الدخول ، مما يشير إلى أن TMPRSS2 لا يزال أكثر البروتياز أهمية.
ومع ذلك ، باستخدام تسلسل الببتيد لبروتين سارس- CoV2 S-glycoprotein ، أثبت فريقه الآن أن الطفرة الجديدة لسلالة الفيروس التاجي هذه تتسبب في أن تصبح عملية معالجة غزو الفيروس بواسطة الفورين و TMPRSS2 أكثر كفاءة وأسرع. .
بعبارة أخرى ، يختلف SARS-CoV2 عن السلالات الأخرى الأقل مسببات الأمراض من حيث أنه يمكن أن يستخدم بشكل أكثر فعالية البروتياز TMPRSS2 والفورين لبدء غزو الخلية المضيفة ،&مثل ؛ قال Pellecchia.&مثل ؛ على الرغم من أن TMPRSS2 أكثر وفرة في الرئتين ، يتم التعبير عن الفورين أيضًا في أعضاء أخرى ، مما قد يفسر سبب قيام SARS-CoV2 بغزو وتدمير أعضاء متعددة.&مثل ؛
حدد مختبر Pellecchia&مثبطات ما قبل السريرية القوية والفعالة للفورين وأثبت أنه يمكن تطوير هذه المثبطات كأدوية علاجية محتملة لـ COVID-19 ، ربما بالاشتراك مع أدوية مثل مثبط TMPRSS2 camostat.
قال Pellecchia:&مثل ؛ نحن نسعى للحصول على تمويل إضافي لتصميم وتطوير مثبطات مزدوجة تستهدف كل من TMPRSS2 و furin. سيمكننا هذا التمويل من استكشاف علاجات فعالة جديدة ممكنة ضد COVID-19 ودعم الأبحاث ، وقد يكون لهذه الدراسات تطبيقات بعيدة المدى لتجنب الأوبئة المستقبلية التي قد تسببها طفرات تنشيطية مماثلة في سلالات فيروسية أخرى.&مثل ؛
المصدر: بيو فالي
