في السنوات الأخيرة ، شجع تطبيق الصين لنظام MAH أيضًا بشكل مباشر ابتكار الأدوية الجديدة. إن الابتكارات الصيدلانية الحيوية في الصين على قدم وساق ، وتتجه ما يقرب من 3000 شركة للتكنولوجيا الحيوية تدريجياً نحو أن تصبح "حاملي شهادة B" مع الترويج المستمر لمشاريع البحث والتطوير. أصبح cdmo بتكليف من Mah (إنتاج R & D plus) اتجاهًا لا يقاوم. من المرجح أن يصبح الإنتاج الذي تم تكليفه به من قبل MAH "المنفذ التالي" للتطور السريع لصناعة الأدوية في الصين!
فيما يلي بعض الروابط المهمة في عملية التعاون بين MAH و cdmo:
01 تدقيق السلامة
يُطلق على شركة Cdmo اسم "مؤسسة البحث والتطوير والإنتاج المتعاقدين" ، وهي أيضًا مؤسسة بحث وتطوير وإنتاج بتكليف من الأدوية. سواء كان مختبرًا للبحث والتطوير ، أو مصنعًا للإنتاج ، أو ورشة إنتاج ، فإن "السلامة أولاً" ، والسلامة هي شريان الحياة للمؤسسة. يجب أن تضع Mah دائمًا السلامة أولاً في تدقيق مؤسسات cdmo. عندما تقوم MAH بتدقيق وجود مخاطر محتملة للسلامة في مختبر cdmo R & D ، فإنها ستطرح أيضًا للسماح لها بالتصحيح. بعد كل شيء ، لا أساس للتكليف بدون أمان. بمجرد فقدان بيانات البحث والتطوير بسبب عوامل الأمان مثل الحريق ، سيتم أيضًا "التخلص" من مشروعات البحث والتطوير الموكلة والاستثمارات الضخمة ؛ إذا كانت مصانع الإنتاج وورش العمل التابعة لشركات cdmo لديها أيضًا مخاطر خفية كبيرة تتعلق بالسلامة وحماية البيئة والصحة المهنية (EHS) ، فقد يتم معاقبتهم من قبل الإدارات الوطنية ذات الصلة ، مما يؤدي إلى الإغلاق أو حتى الإفلاس. لن تتمكن MAH أيضًا من توفير إمدادات مستقرة ، وستخسر المؤسسة أكثر من المكاسب.
02 تدقيق الجودة
تدقيق الجودة هو خطوة أساسية لتحديد ما إذا كان MAH و cdmo يتعاونان أم لا. Mah و cdmo لديهما ثلاث حالات قدرة. أولاً ، إن MAH و cdmo قويتان. أنظمة كلا الجانبين سليمة ، والجمع بين القوة والقوة هو الضمان الأكبر لجودة الأدوية ؛ ثانيًا ، إن MAH قوي و cdmo ضعيف. على سبيل المثال ، تعهد بعض الشركات الكبيرة التي لديها مقياس شهادات بمؤسسات cro R & D لتطوير منتجات جديدة ؛ ثالثًا ، إن MAH و cdmo ضعيفان ، لذا فإن جودة المنتجات المطلوبة مقلقة. يعكس مستوى تدقيق الجودة بشكل كامل ما إذا كان بإمكان MAH الإشراف على مستوى cdmo.
النوع الأول من MAH قوي و cdmo قوي. يمكن للطرفين الحصول على الكثير من الأعمال والتعلم من بعضهما البعض ، ولكن الأمر متروك في النهاية إلى MAH لاتخاذ القرارات. بعد كل شيء ، MAH هو أول شخص مسؤول عن حوادث المنتجات ؛ ثانيًا ، إن MAH قوي و cdmo ضعيف. يمكن أن تجد MAH مشاكل كاملة من خلال التدقيق ، إما ليس هذا cdmo ، أو مساعدتها على تحسين مستواها لتحقيق جودة منتج موثوق يمكن التحكم فيها ؛ يمكن للنوع الثالث من ضعف MAH وضعف cdmo دعوة أطراف ثالثة مختصة لتحسين مستوى الإشراف على MAH ومستوى تنفيذ نظام الجودة المعتمد من cdmo.
في سبتمبر 2021 ، أصدرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية أيضًا رسالة تحذير إلى مؤسسة محلية بسبب الإشراف السلبي على cdmo. في منتصف أبريل ، فتشت إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) المختبر الدائري ووجدت أنه يفتقر إلى الإشراف والإجراءات المناسبة لإدارة cdmo لإنتاج الأدوية وتعبئتها وتوزيعها. فشل cdmo في مراجعة سجلات إنتاج الدُفعات لإصدار كل دفعة من المنتجات الجاهزة كما هو مطلوب ، كما قام بتغيير ملصقات المنتجات الدوائية التي تم استدعاؤها بسبب التعامل مع شكاوى المستهلكين. ذكّرت رسالة تحذير إدارة الغذاء والدواء مختبر الدائرة بـ "الإشراف غير الكافي" على cdmo ، وينبغي أن يكونوا "مسؤولين في النهاية عن أنشطة cGMP التي يؤدونها".
03 البحث والتطوير مطابقة القدرات والقدرة
عندما تتعاون MAH مع cdmo ، غالبًا ما تتمتع cdmo بقدرة قوية على البحث والتطوير لتطوير مثل هذه المنتجات ولها مزايا على غيرها. على سبيل المثال ، تشتري MAH مباشرة منتجات خط أنابيب cdmo قيد التطوير ، أو تتخصص cdmo في هدف متطور ، أو تطور نوعًا معينًا من عقاقير علاج الأمراض التي تتكيف مع خط أنابيب مبيعات MAH ، أو الأدوية المبتكرة ، وأنا أيضًا الأدوية ، الأدوية الجنيسة والفئات الأخرى ، وكذلك cdmo في المجهرية ، الجسيمات الشحمية ، البلورات النانوية باختصار ، تحدد قدرة البحث والتطوير وقوة cdmo أيضًا عمق وطول التعاون بين MAH و cdmo. "بدون الماس ، لا أجرؤ على القيام بأبحاث وتطوير الخزف."
سبب آخر وراء تعاون MAH و cdmo هو المطابقة الكاملة لسعة المنتج وميزة التكلفة. يجب أن يكون لدى شركة Cdmo ورشة إنتاج (خط إنتاج) لإنتاج هذا المنتج. بعد التقييم ، يمكن إنتاجه في الخط. إذا كان مكونًا نشطًا بمستوى OEB أعلى ، فمن الممكن أن يحتوي cdmo على عازل مطابق. إذا كان المستحضر لا يمكن أن يكون في الخط ، مثل الحقن المعقمة أو إبرة التجفيف بالتجميد ، فهل يمكن تقييمه لاستخدام كيس تحضير المحلول القابل للتصرف ، أو مجموعتين من معدات التعبئة الفرعية ، وما إلى ذلك. إذا كان الناتج كبيرًا بشكل خاص أو كانت الأصناف بشكل مكثف في المستقبل ، من الضروري أيضًا تقييم ما إذا كان لدى cdmo سعة كافية لـ MAH. من منظور توريد التأمين ، عندما توقع MAH و cdmo اتفاقية التعاون في مجال البحث والتطوير ، يجب أن تحدد في الاتفاقية كيف سيضمن cdmo القدرة التجارية في المستقبل ، مثل مقدار السعة التي تعد بإخلاءها أو عدد خطوط الإنتاج سيتم بناءها لتلبية احتياجات الحجم المستقبلية لمنتجات MAH. بالطبع ، في العصر الذي يتم فيه الدفع للصين من صناديق التأمين الطبي الوطنية ، فإن كيفية تحقيق أسعار فعالة من حيث التكلفة هي أيضًا مشكلة شائعة يتعين على MAH و cdmo مواجهتها. فقط من خلال توسيع الدفعة وتوفير كل سنت من التكلفة ، يمكن التنافس في السوق للحصول على أكبر ميزة تنافسية ، ومن الممكن أيضًا البقاء والضحك حتى النهاية.
01 اتفاقية التكليف
اتفاقية البحث: عندما تتعاون MAH مع cdmo في البداية ، غالبًا ما يكون تطوير منتجات جديدة ، لذا فإن توقيع اتفاقية بحث مفوض هو الخطوة الأولى. Mah هو الأكثر أهمية فقط عندما يقوم بتدقيق كامل لـ cdmo. يمكن أن يكون لدى تدقيق Mah إما فريق تدقيق على دراية بجودة البحث والتطوير وجودة الإنتاج ، أو دعوة طرف ثالث للتدقيق. يعد نظام جودة البحث والتطوير وسلامة البيانات في مختبر cdmo R & D هما الجانبان اللذان يركز عليهما التدقيق أكثر. يجب أن تتوافق جودة منتجات البحث والتطوير مع المتطلبات ذات الصلة لـ ichq10 ، بدءًا من تطوير الأدوية ونقل التكنولوجيا والإنتاج التجاري وشطب المنتجات والامتثال السريري لـ GCP وإدارة الأدوية التجريبية السريرية ، تليها GMP. تشمل عناصر إدارة الجودة (PQS) أداء العملية ونظام مراقبة جودة المنتج ، ونظام التصحيح والوقاية ، ونظام إدارة التغيير ، ومراجعة الإدارة ، ومعزز الجودة هو إدارة مخاطر الجودة وإدارة المعرفة. تتضمن اتفاقية البحث بشكل أساسي نطاق البحث المفوض ، وحقوق والتزامات الطرفين ، ومراحل تقدم البحث ، ومعايير القبول ، ونفقات البحث والتطوير المقابلة المدفوعة. إن تقدم البحث والتطوير والجودة ليسا متناقضين ، وينبغي أن يكمل كل منهما الآخر. التقدم بدون جودة سيؤدي إلى رفض الدولة للمشروع ، وسينهار النجاح والخسارة.
اتفاقية الإنتاج: عندما يصل تطوير المنتج الجديد إلى مجموعة التحقق من صحة العملية ، يكون التعاون بين MAH و cdmo قد وصل إلى مرحلة التسويق. تتضمن اتفاقية الإنتاج المفوض بشكل أساسي اسم ومواصفات المنتج المفوض ، وحقوق والتزامات كلا الطرفين ، وسعر الوحدة للتجهيز المفوض ، وما إلى ذلك. والأهم من ذلك هو ما إذا كانت قدرة cdmo يمكن أن تلبي النمو السنوي المتوقع للمتسوق المنتجات بعد الموافقة على إدراجها. يجب على كلا الطرفين إجراء مناقشة عميقة في هذا الصدد. سيكون لدى Cdmo أيضًا أفكارها الخاصة ، والتي ستضمن أن MAH لديها ناتج سنوي أساسي. يجب ربط سعر الوحدة للمعالجة الموكلة بالإنتاج السنوي ، مثل منتجات الحقن ، ولن تزيد تكلفة دفعة الإنتاج 100000 و 10000 كثيرًا في التكلفة ، وسيجد الطرفان توازنًا مقبولاً بين الطاقة الإنتاجية وسعر الوحدة. بالإضافة إلى مجموعة التحقق من صحة العملية ، سيكون لاتفاقية الإنتاج أيضًا اختبارات تجريبية أولية ، ودُفعات هندسية ، وما إلى ذلك ، وسيكون هناك إنتاج دفعة ديناميكي لتلبية التسجيل والتحقق من موقع الإنتاج. في هذا الوقت ، يجب على كلا الطرفين النظر فيما إذا كان يجب "الجمع بين الاثنين في واحد" مع فحص الامتثال لـ GMP. بعد كل شيء ، وفقًا للوائح الحالية ، قد يتم بيع مجموعة الفحص الديناميكي بعد تقييم المخاطر.
اتفاقية الجودة: سيتم توقيع اتفاقية الجودة المقابلة سواء كانت بحث وتطوير أو إنتاج بتكليف. سيكون للاتفاقية إدارة رقم الإصدار ، ويمكن مراجعتها وترقيتها إذا لزم الأمر. ستكون اتفاقية الجودة مطلوبة أثناء فحص رخصة الإنتاج B و C ، وموقع تسجيل وتطوير الأدوية ، وموقع التسجيل والإنتاج ، وفحص الامتثال لـ GMP. فقط كن حريصًا على عدم وجود نسختين من الاتفاقية في نفس الوقت ، ولكن يمكن توفير الإصدار الفعال الحالي فقط. يمكن صياغة اتفاقية الجودة ومراجعتها بالرجوع إلى المبادئ التوجيهية لاتفاقية الجودة للإنتاج المفوض للأدوية (إصدار 2020) التي تنظمها إدارة الدولة للغذاء والدواء في سبتمبر 2020 ، والتي تُستخدم لتوجيه والإشراف على MAH و cdmo في الوفاء بهما. التزامات ضمان جودة الدواء. تحدد اتفاقية الجودة بالتفصيل مسؤوليات الجودة المختلفة لحاملها والوصي. لن تعهد MAH بالالتزامات والمسؤوليات التي لا يمكن القيام بها إلا بواسطة MAH إلى cdmo من خلال اتفاقية الجودة. لا يجوز لشركة Cdmo إعادة تكليف الإنتاج ، ولكن يمكنها إعادة تفويض التفتيش إذا لم تكن هناك شروط. التركيز على اتفاقية الجودة: تغييرات cdmo والانحرافات وكيفية إدارة oos / oot ومن يتخذ القرار النهائي ؛ ما إذا كان فحص المنتج النهائي (التحضير) المعهود به إلى مؤسسة الإنتاج ، يجب أن تتوفر فيه جميع شروط الفحص ؛ ما إذا كان يجب على MAH إرسال موظفين إلى المصنع للإشراف عند بدء الإنتاج ؛ ما إذا كانت عمليات إطلاق المنتجات وتسويقها من المصنع متوافقة وسلاسة.
02 إدارة الوثائق
Mah هي رخصة إنتاج أ أو ب ، ويجب إنشاء نظام إدارة الجودة الخاص بحاملها ، أولاً وقبل كل شيء ، يجب إنشاء نظام وثائق إدارة المؤسسة ؛ مؤسسة الشهادة هي شركة تصنيع أدوية ، والأهم هو نظام GMP. يؤسس هيكل مستندات مشابهًا للأنظمة الستة لإنتاج إدارة الغذاء والدواء ، وضمان الجودة ، ومراقبة الجودة ، وتخزين المواد ، والمرافق والمعدات ، وعلامات التعبئة والتغليف. بالإضافة إلى ذلك ، فإن الوصي الذي يعهد إليه صاحب العمل بالاتصالات والإشراف التجاري يحتاج أيضًا إلى إضافة المستندات المقابلة ؛ ومع ذلك ، لا تحتوي الشهادة B على شروط إنتاج الأدوية ولا تحتاج أساسًا إلى إنشاء مستندات GMP الخاصة بالشركة المصنعة ، ولكن يجب إنشاء وثائق إدارة الجودة للشهادة B المقابلة مادة تلو الأخرى مع الإشارة إلى نقاط التفتيش لحاملي تراخيص تسويق الأدوية ( مشروع العرض)؛ إذا كانت شهادة B تحتفظ بها مؤسسة البحث والتطوير ، فيجب أن يكون لشهادة B أيضًا نظام إدارة جودة البحث والتطوير الخاص بها.
تشمل Cdmo عمليات البحث والتطوير والإنتاج المعهود بها. يتوافق الإنتاج المعتمد مع ترخيص الإنتاج C (الإنتاج المعتمد) ، ويتوافق البحث والتطوير المعتمد مع أعمال cro التجارية. يتطلب البحث والتطوير للأدوية المبتكرة عمومًا البحث الأساسي أو أبحاث تكوين الأدوية أو المواد الخام أو حلول المخزون. بعد إجراء الاستعدادات ، يلزم إجراء البحوث الصيدلانية لـ CMC ، وبحوث السموم الدوائية ، والبحوث السريرية ، والموافقة على التسويق. في كل مرحلة ، يجب إنشاء مستندات إدارة الجودة المقابلة وفقًا لنطاق البحث ، مثل نظام GLP للتجارب على الحيوانات ، ونظام GCP للتجارب السريرية ، ونظام GMP من التحقق من صحة العملية إلى الإنتاج التجاري. يحتاج ماه إلى أن يكون مسؤولاً عن إدارة دورة الحياة الكاملة للأدوية ، والتسويق السريري والتجاري للأدوية ، وإنشاء GVP و GVP السريريين من أجل علاج ردود الفعل السلبية والشكاوى بعد التسويق.
فيما يلي قائمة بالوثائق المتعلقة ببحوث وتطوير نظام الجودة الصيدلانية ونظام الوثائق GMP
نظام جودة المستحضرات الصيدلانية للبحث والتطوير: بما في ذلك وثائق إدارة عمليات البحث والتطوير (SMP) ، والتي تُستخدم لتوحيد إدارة مشروع البحث والتطوير ؛ إدارة العمليات SMP ، مثل توحيد الأفراد والوثائق وضمان الجودة والمعدات والمواد ومراقبة الجودة ونظام الكمبيوتر و EHS ووحدات الأعمال الأخرى ؛ يتم استخدام SOP لتكنولوجيا التشغيل لتوحيد العملية التجريبية. كما يتضمن السجلات والنماذج ، مثل الحسابات القياسية والسجلات التجريبية والتقارير التجريبية. أخيرًا ، يتم استخدام نموذج التسجيل لتوحيد كتابة مواد إعلان CTD.
نظام مستندات GMP (مؤسسة تصنيع الأدوية): يمكن تقسيمه إلى ثلاثة مستويات. يمكن أن تتضمن مستندات المستوى الأعلى دليل الجودة ، ووثيقة مالك المصنع ، ودليل التيقظ الدوائي ، وما إلى ذلك ، ويمكن أن تتضمن مستندات المستوى المتوسط معايير الإدارة ، والمعايير الفنية ، ومعايير العمل ، ويمكن أن تكون المستندات ذات المستوى الأدنى إجراءات التشغيل الموحدة والسجلات المقابلة. من بينها ، مطلوب وثيقة من وثائق الإدارة (بما في ذلك السجلات) ، بما في ذلك صياغة الوثيقة ، والمراجعة ، والموافقة ، والاستنساخ ، والإصدار ، والتدريب ، والتنفيذ ، والإلغاء ، والمراجعة ، وإعادة التدوير ، والتدمير ، وتخزين المستندات ، والنسخ الاحتياطي ، والاقتراض وغيرها من الأنشطة ، لذلك لضمان إمكانية تتبع المستندات.
02 نقل التكنولوجيا
ما هو نقل التكنولوجيا؟
في إرشادات GMP الصينية لعام 2010 (حجم نظام إدارة الجودة) ، يشير نقل تكنولوجيا الأدوية إلى عملية نقل المعرفة والتكنولوجيا والمنتجات والعمليات ذات الصلة بالأدوية من طرف البحث والتطوير أو الحامل إلى المتلقي. في نظام إدارة الجودة ICH Q10 ، يشير نقل التكنولوجيا إلى نقل المعرفة التي تم الحصول عليها في البحث والتطوير وإنتاج المنتجات والعمليات داخل وبين مصانع الإنتاج ، والتي حققت الغرض من إنتاج المنتج. تضع هذه المعرفة الأساس لعملية الإنتاج واستراتيجية التحكم وطريقة التحقق من صحة العملية والتحسين المستمر.
يمكن أن يكون لدى Mah و cdmo عدة أشكال من نقل التكنولوجيا. أولاً ، MAH نفسها هي مؤسسة بحث وتطوير ، يتم تشجيعها حاليًا من قبل الدولة وأكثر نموذج شهادة ب في هذه المرحلة. إذا تم تطوير المنتجات الجديدة بواسطة مؤسسات البحث والتطوير الخاصة بها ، فإنها تحتاج إلى نقل التكنولوجيا إلى مصنعي cdmo. ثانيًا ، ليس لدى MAH نفسها البحث والتطوير ولا الإنتاج. غالبًا ما يتم إنشاء هذه المؤسسات من قبل أفراد المبيعات ، أو تحولت من مؤسسات تجارة الأدوية والصناعات غير الدوائية. يُعهد البحث والتطوير للمنتجات الجديدة إلى فريق عمل ، ويعهد بالإنتاج إلى شركة cdmo. بهذه الطريقة ، يجب نقل تقنية شركة cro إلى مصنع إنتاج cdmo. ثالثًا ، ليس لدى MAH أي بحث وتطوير ولا إنتاج ، ويتم إجراء جميع عمليات البحث والتطوير وإنتاج المنتجات الجديدة بواسطة شركات cdmo. بهذه الطريقة ، يجب أن يتم تنفيذ نقل التكنولوجيا داخل cdmo بواسطة مؤسسات البحث والتطوير والشركات المصنعة. رابعًا ، MAH نفسها شهادة ، وهناك أيضًا مؤسسات بحث وتطوير. يمكن لمؤسسات البحث والتطوير تطوير الشهادة داخليًا ، ثم يتم نقل التكنولوجيا الداخلية إلى مصنع الإنتاج الداخلي ، ويتم نقل تقنية مصنع الإنتاج الداخلي إلى مصنع إنتاج cdmo. يجب أن تكون هناك أشكال أخرى من نقل التكنولوجيا ، والتي لم تعد شاملة.
يتضمن نقل التكنولوجيا بشكل عام عمليات النقل التالية: أولاً ، توقيع MAH و cdmo على اتفاقية سرية التكنولوجيا ؛ قام الطرفان بتشكيل فريق المشروع وصياغة خطة المشروع ؛ مقارنة وتقييم الفجوة بين ظروف الإنتاج لكلا الطرفين ، وتنفيذ تحليل المخاطر والرقابة ؛ يجب على المحول إخراج البيانات الفنية (بما في ذلك العملية الفنية وطريقة التحليل) ، ويقوم الطرف المستلم بصياغة المستندات والسجلات والمخططات مثل إجراءات العملية ومعايير الجودة ، والتي يجب مراجعتها والموافقة عليها بشكل مشترك من قبل الطرفين ؛ بعد ذلك ، يمكنك تأكيد المواد المطلوبة للنقل ، بما في ذلك تدقيق المورد والشراء ووضع الطلب ووصول المواد النهائي ؛ إكمال نقل الأساليب التحليلية (بما في ذلك المقارنة والتحقق الجزئي / التأكيد وإعادة التحقق والإعفاء وما إلى ذلك) قبل عملية النقل ؛ ثم أدخل عملية التطوير "إعادة" ، مثل الاختبار على نطاق صغير ، والاختبار التجريبي ، والدفعة كبيرة الحجم ، والدفعة الهندسية ، وما إلى ذلك ؛ قبل التحقق من صحة عملية المنتج ، من الضروري تأكيد ما إذا كانت مرافق ومعدات المصنع ، والتعقيم ، والترشيح ، وعملية التعقيم (التعبئة المحاكاة ، والختم ، وما إلى ذلك) ، والنظام المحوسب ، وما إلى ذلك ، قد اجتازت عملية التحقق من الصحة واستوفت شروط التحقق من صحة العملية ؛ إجراء تقييم المخاطر على المنتجات المترابطة ، وإجراء التحقق من التنظيف عند الضرورة ؛ الجزء الأخير المهم هو التحقق من صحة العملية ، وفحص الاستقرار ، وما إلى ذلك ؛ Mah و cdmo بشكل مشترك يكملان ويراجعان ويوافقان على جميع التقييمات والتقارير ؛ أكمل تقرير ملخص نقل التكنولوجيا وقم بإنهاء مشروع نقل التكنولوجيا.
01 التشغيل العادي للنظام
بعد النقل الناجح للتكنولوجيا لـ MAH و cdmo ، يمكن أن تخضع المنتجات الجديدة للتحقق من التسجيل لموقع تطوير المكتب الوطني وموقع الإنتاج ، أو يمكن لمكتب مقاطعة الربط "اثنان في واحد" اجتياز فحص الامتثال GMP. تحصل MAH على ترخيص الإنتاج A أو B ، وتحصل cdmo على ترخيص إنتاج C ، ويدخل كلا الطرفين في عملية عمولة الإنتاج اليومية. لضمان التشغيل الطبيعي والجيد لنظام إدارة الجودة لكلا الطرفين ، من الضروري إدارة التغييرات والانحرافات و oos / oot و CAPA لكلا الطرفين ، والتحسين المستمر وتحسين مستوى إدارة الجودة لكلا الطرفين.
إدارة التغيير: MAH هو الموضوع المسؤول عن التغيير ، ويجب أن يقيم تأثير التغيير بشكل شامل على سلامة الأدوية وفعاليتها وقابليتها للتحكم في الجودة وفقًا للأحكام ذات الصلة للديوان الوطني. يحتاج كل من MAH و cdmo إلى وضع إجراءات للتحكم في التغيير. يجب تقييم مستوى مخاطر التغييرات المتعلقة بالمنتجات المعهود بها من قبل MAH ، ويجب أن يتم تقييم cdmo بواسطة MAH ومراجعته كتابةً والموافقة عليها من قبل الطرفين قبل تنفيذ التغيير. إذا كان يتعين تقديمه إلى المكتب الإقليمي أو الموافقة عليه من قبل CDE للمكتب الوطني ، فيجب على MAH تقديم مواد الطلب لدراسة التغيير بعد تغيير الدراسة بالكامل وفقًا لإرشادات القوانين واللوائح ذات الصلة مثل الإرشادات الفنية لـ دراسة تغيير الأدوية الكيميائية المدرجة والطب الصيني التقليدي والمنتجات البيولوجية
