تمت الموافقة مؤخرًا على EZHARMIA (Valemetostat ، valmetostat) (DS -3201 ، DS -3201 ب) من Daiichi Sankyo في اليابان لعلاج سرطان الدم وسرطان الجهاز الليمفاوي ، ليصبح أول مثبط مزدوج لـ EZH1 / 2 يتم تلقيه موافقة الجهات الرقابية.
أظهر Valmetostat ، وهو مثبط مزدوج من الدرجة الأولى لـ EZH1 / 2 ، نشاطًا في كل من الأورام اللمفاوية للخلايا التائية والخلايا البائية ، مما يجعلها مكانًا بارزًا بين أدوية سرطان الغدد الليمفاوية ، نظرًا لأن الغالبية العظمى تعالج واحدًا أو الآخر فقط. أظهرت التجارب السريرية أن فالميتوستات تقلص الأورام في 48 في المائة من المرضى ، بما في ذلك 20 في المائة الذين لم تظهر عليهم علامات السرطان بعد العلاج.
في الصين ، يخضع عقار HH2835 ، وهو دواء محلي يستهدف نفس الهدف ، لتجارب سريرية في كل من الصين والولايات المتحدة. هذا الدواء هو مثبط مزدوج جديد وفعال للغاية ومحدد لـ EZH1 / 2 تم تطويره بشكل مشترك من قبل Haihe Biology و Shanghai Institute of Materia Medica ، الأكاديمية الصينية للعلوم. في الوقت الحاضر ، هو مثبط EZH الوحيد المطبق في الأبحاث السريرية في الصين. EZH1 و EZH2 ، وكلاهما هيستون ميثيل ترانسفيراز ، هما المنظمان اللاجينيان الرئيسيان. قد تبدو الأدوية اللاجينية غير مألوفة ، لكنها خضعت للدراسة لأكثر من 50 عامًا.
ما هو علم التخلق؟
علم التخلق هو مفهوم يتوافق مع علم الوراثة. يتم تعريف علم التخلق على أنه "الكود التنظيمي الذي يحدد التعبير عن الجينات ويمكن توريثه بشكل ثابت دون تغيير تسلسل الجينوم". يوفر تكثيف الكروماتين ، وتشكيل الهياكل المسترخية ، والانتقال بين الحالات المفتوحة والمغلقة آلية تنظيمية تتجاوز تسلسل الحمض النووي نفسه ، وهي التنظيم اللاجيني.
عادةً ما تستخدم الخلايا السرطانية آليات تنظيمية لاجينية لتنشيط برامج التعبير عن الجينات الورمية. على عكس التغيرات الجينية ، فإن التغييرات اللاجينية قابلة للعكس ولا تغير تسلسل الحمض النووي لدينا ، لكنها يمكن أن تغير الطريقة التي تقرأ بها أجسامنا تسلسل الحمض النووي. الكروماتين هو أحد الأهداف العلاجية الأولى للسرطان التي تم تحديدها. في وقت مبكر من سبعينيات القرن الماضي ، بدأ العلماء في تصميم عقاقير تمايز تعمل على تغيير الكروماتين بالاقتران مع مثيلة الحمض النووي.
في حين أن المركبات من مصادر مختلفة ، بما في ذلك الأدوية العشبية الصينية والأغذية والمشروبات ، تمارس آثارًا صحية مفيدة من خلال آليات تؤثر على الجينوم والتعبير الجيني أثناء التسبب في المرض. من خلال استهداف ما يسمى بـ "القراء" و "المؤلفين" و "المحايات" اللاجينية ، يمكن للمواد الكيميائية عكس الإشارات اللاجينومية غير الطبيعية في الخلايا السرطانية والمراحل السابقة للتسرطن. وبالتالي ، فإن هذه الأدوية توفر سبلًا لاعتراض السرطان من خلال الاستراتيجيات الوقائية أو العلاجية / العلاجية. ركزت معظم الدراسات السابقة على الكتاب (على سبيل المثال ، هيستون أسيتيل ترانسفيرازات) والمحايات (على سبيل المثال ، هيستون ديستيلاسز) ، مع إيلاء اهتمام أقل للقراء اللاجيني (على سبيل المثال ، هيستون ميثيل ترانسفيرازات).
لم يكن حتى عام 2012 أن تم تطوير الجين الشهير "تبديل الجزيء" JQ1 الذي تم تصنيعه بواسطة عالم هارفارد Jun Qi كمثبط "قارئ" لاجينى ، مستهدفًا بشكل انتقائي عضو عائلة BET BRD4. أظهرت التجارب السريرية التي تستخدم JQ1 كعامل منفرد أو بالاشتراك مع معيار علاج الرعاية فاعلية مضادة للأورام ، لكن المخاوف بشأن السمية أو مقاومة الأدوية تتطلب مزيدًا من تطوير أدوية الجيل التالي التي تستهدف الأهداف ذات الصلة بالتخلق المتوالي.
استراتيجيات تطوير العقاقير الوراثية اللاجينية
نشر الدكتور Jun Qi مؤخرًا مراجعة في العدد الخاص من "Epigenetics 2022" من مجلة الكيمياء الطبية ، يناقش استراتيجيات تصميم الأدوية المختلفة للقراء اللاجينيين الذين يستهدفون هيستون ميثيل ترانسفيراز (HMTs) في السنوات الخمس الماضية ، بما في ذلك مثبطات غير التساهمية ، مثبطات التساهمية ، مثبطات بروتاكس ، إلخ. يمكن أن يؤدي التعبير غير الطبيعي عن هيستون ميثيل ترانسفيرازز (HMTs) إلى مثيلة غير طبيعية للبروتينات الجينية المرتبطة بالسرطان ، وبالتالي تعزيز تكون الأورام. ترتبط هيستون ميثيل ترانسفيرازات بمقاومة العلاج الكيميائي وتحفيز المناعة ، مما يجعل هذه الإنزيمات أهدافًا علاجية محتملة ، كما أن استهداف الجزيئات الصغيرة لهذه البروتينات يوفر طرقًا لتطوير عقاقير جديدة في علاج السرطان.
يتم تصنيف هيستون ميثيل ترانسفيرازز (HMTs) إلى مجموعتين: ليسين ميثيل ترانسفيرازز (KMTs) وأرجينين ميثيل ترانسفيرازز (PRMTs). تم ربط خلل تنظيم KMTs بأسباب العديد من الأمراض ، بما في ذلك السرطان واضطرابات الصحة العقلية واضطرابات النمو. يمكن تقسيم KMTs إلى مجالات تحتوي على مجموعة ومجالات غير SET. يعد مجال SET مجالًا مهمًا لـ هيستون ميثيل ترانسفيرازات ، وهو المسؤول عن النشاط الأنزيمي لميثيل ترانسفيراز ، بما في ذلك SUV39 و SET1 و SET2 و EZH (تم تسويق EZH1 و EZH2) و RIZ (PRDM و SMYD و SUV420) وعائلات أخرى. ومع ذلك ، هناك عدد قليل من البروتينات بدون مجال SET ، مثل بروتين DOT1L. DOT1L هو هيستون ميثيل ترانسفيراز معروف باستهداف موضع هيستون H3K79. على مدى العقد الماضي ، تم إحراز تقدم كبير في تطوير الأدوية التي تستهدف KMT المتضمنة في مثيلة الهيستون والتنظيم اللاجيني. تمت الموافقة على أول هذه المثبطات ، tazemetostat ، في عام 2020 لعلاج الساركوما الظهارية والورم الليمفاوي الجريبي ، وهو حاليًا في المرحلة 3 من التجارب السريرية في الصين.
في الوقت الحاضر ، تم تحديد تسعة أنواع من PRMTs في الثدييات. وفقًا لأنشطتهم التحفيزية ، يمكن تقسيمهم إلى ثلاث فئات: monomethylation (MMA) للأرجينين ، مثيلة غير متماثلة (ADMA) أو ثنائي ميثيل متماثل (SDMA) للأرجينين. النوع الأول PRMTs (PRMT1 ، PRMT2 ، PRMT3 ، PRMT4 ، PRMT6 ، PRMT8) تنتج أرجينين أحادي أو غير متماثل ثنائي الميثيل (ADMA) ، النوع الثاني PRMTs (PRMT5 و PRMT9) تنتج أرجينين أحادي أو متماثل ثنائي الميثيل (SDMA). ومع ذلك ، ينتج النوع Ⅲ PRMT7 MMA فقط. نظرًا للأهمية المتزايدة لأفراد عائلة PRMT في أنواع السرطان المختلفة ، فإن خط أنابيب الأدوية الجديدة يحتوي على عدد من المثبطات الانتقائية التي تستهدف أفراد عائلة PRMT. أصبحت PRMT4 و PRMT5 و PRMT7 أهدافًا علاجية واعدة بشكل متزايد ، حيث تم الإبلاغ عن زيادة إفراز هذه البروتينات وعدم انتظامها في تعزيز تكوين الأورام في مجموعة من سرطانات الدم والصلب. يمكن استخدام هذه الإنزيمات ليس فقط كأهداف للعلاج الأحادي ، ولكن أيضًا في الاستراتيجيات المركبة للتغلب على مقاومة الأدوية وتعزيز الاستجابات المناعية.
تم تطوير مثبطات متعددة تستهدف EZH2 و DOT1L والعديد من أفراد عائلة PRMT بنجاح أو هي قيد التجارب السريرية. على سبيل المثال ، دخل Pinometostat (EPZ {3}} مثبط DOT1L الخاص بـ Epizyme في التجارب السريرية ، لكن نشاطه السريري لم يكن مرتفعًا. مثبط G9A EZM8266 ، مثبط PRMT5 ، إلخ.
تم أيضًا الإبلاغ عن مثبط DOT1L غير النوكليوزيد DC _ L11 بواسطة جامعة شنغهاي للعلوم والتكنولوجيا في الصين. للتغلب على نقص المثبطات ، تم الإبلاغ مؤخرًا عن عدد من مثبطات PROTAC التي تستهدف HMT: على سبيل المثال ، تم تطوير سلسلة من ProTACs المحددة من EZH 2- من خلال الجمع بين CRBN Binder thalidomide ومثبطات EZH2 GSK126 و EPZ6438 ( Tazemetostat) ، والتي تحاكي هيكل SAM. كانت الخافضات المستندة إلى Gsk 126- أكثر قدرة على تحطيم EED و SUZ12 من مثبطات EZH2 ، وبالإضافة إلى ذلك ، تم إثبات أن التدهور الكامل لـ EZH2 يلغي وظيفته المولدة للأورام ، بما في ذلك تقليل الميثيل ، وهو إنجاز لم تحققه مثبطات EZH2 الحالية.
استنتاج
أظهرت مثبطات ومثبطات الجزيئات الصغيرة التي تستهدف HMT إمكانات كبيرة لعلاج السرطان ، ويتضح ذلك من خلال عدد المثبطات التي تدخل مرحلة تطوير التجارب السريرية ، والتقدم المستمر في الأساليب الكيميائية الحيوية ، والاهتمام العلمي المتزايد بدور HMT في المرض. أن الحالات والوسطاء في الاستجابة للأدوية ستؤدي إلى مزيد من التطوير والصقل لهذه المركبات.
في الوقت نفسه ، أدى التقدم والتوافر المتزايد لمنصات الفحص المركب عالية الإنتاجية إلى توسيع نطاق مثبطات HMT الانتقائية المحتملة الموجودة بالفعل. بالإضافة إلى ذلك ، قدمت طرق الكيمياء الحسابية ، بما في ذلك استخدام الهياكل البلورية والالتحام الجزيئي ، المزيد من الأدوات لاكتشاف الأدوية.
على الرغم من التقدم المثير في تطوير المركب الذي يستهدف HMT ، فإن تحقيقات التعديل الوراثي الفوقي ككل لا تزال مقصرة من حيث الوقت اللازم للفعالية المركبة مقارنة بمثبطات كيناز والعلاج الكيميائي التقليدي. من ناحية أخرى ، لا يزال تقدم العلاج فوق الجيني يركز بشكل أساسي على أورام الدم ، وهناك حاجة إلى مزيد من العمل للأورام الصلبة.
كانت ولادة علم التخلق ما يقرب من 50 عامًا ، والأبحاث ذات الصلة تزداد عمقًا وأعمق. على الرغم من سد بعض الفجوات في المعرفة ، إلا أن المزيد من الأسئلة آخذة في الظهور. التحدي الآخر هو أن معظم التعديلات اللاجينية هي طفرات فقدان الوظيفة ، والتي يصعب علاجها. قد تعمل الأدوية اللاجينية بشكل أفضل مع العلاج الكيميائي الكلاسيكي ، والأدوية الموجهة ، والعقاقير اللاجينية الأخرى ، ومثبطات نقاط التفتيش المناعية أكثر مما تعمل بمفردها.
في الختام ، تمثل البروتينات المرتبطة بالتخلق فئة مهمة من الأهداف العلاجية. بالنظر إلى العدد الكبير من الأهداف المحتملة ، من الضروري الاكتشاف والتحقق بشكل منهجي من أهداف الأدوية المحتملة لتطوير الأدوية لتحقيق الفعالية المثالية.
