من خلال استهداف الخصائص "المدمنة على الجلوتامين" للخلايا السرطانية في استقلاب الطاقة ، يمكن لدواء له هيكل مشابه جدًا للجلوتامين أن يمنع بشكل انتقائي التفاعلات المتعددة المرتبطة بالجلوتامين ، مما يؤدي إلى "تجويع" الخلايا السرطانية. في الدراسات السريرية الأولى ، أظهر DON فعالية جيدة ، ولكن توقفت الدراسة بسبب سميته العالية لأنسجة الجهاز الهضمي. الآن ، صمم باحثون في جامعة جونز هوبكنز طليعة دواء لـ DON الذي يعمل فقط في الخلايا السرطانية ويتم تعطيله في الأنسجة السليمة.
يشرح المثل القديم "الدواء مكون من ثلاثة أجزاء من السم" بطريقة جدلية العلاقة المعقدة بين فعالية الدواء وآثاره الجانبية. أما بالنسبة للأدوية العامة ، فبعد دخول جسم الإنسان ، عادة ما يكون جزء صغير فقط من التأثير على موقع الآفة ، والذي لا يحد من فعالية الأدوية فحسب ، بل يتسبب أيضًا في الآثار الجانبية السامة للأدوية. في عملية تطوير الدواء ، إذا لم يكن من الممكن الحد من حدوث ردود الفعل السلبية ، فهذا يعني فشل تجارب الأدوية.
في مجال الأدوية المضادة للسرطان على وجه الخصوص ، نأمل أن تقتل الأدوية الخلايا السرطانية على وجه التحديد بما يكفي لعدم الإضرار بالخلايا السليمة والعادية. في عام 1913 ، اقترح العالم الألماني بول إيرليش الحائز على جائزة نوبل مفهوم "Magic Bullet" الذي تصور التسليم الانتقائي للأدوية السامة للخلايا إلى مواقع الورم. في عام 1958 ، اقترح Adrien Albert ، المسؤول عن تطوير الكيمياء الصيدلانية في أستراليا ، مفهوم "Prodrug" ، وهي طريقة أخرى لحل المشكلة. أي أن الأدوية الأولية التي ليس لها نشاط أو نشاط منخفض للغاية يتم استقلابها في الجسم ثم تحويلها إلى أدوية فعالة ، وذلك لتحسين سرعة ودرجة امتصاص الدواء في الدورة الدموية البشرية. تحسين الاستهداف وتقليل السمية والآثار الجانبية.
في 2 000 ، نشر عالم السرطان الأمريكي البروفيسور روبرت أ. واينبيرج وعالم الأحياء الأمريكي البروفيسور دوجلاس هاناهان الطبعة الأولى من "سمات السرطان" في الخلية ، والتي تصف خصائص الخلايا السرطانية وتم الاستشهاد بها ما يقرب من 40 ألف مرة. إنه إنجيل علم الأورام. في الورقة ، حددوا ست سمات مكتسبة:
■ الاكتفاء الذاتي في مؤشرات النمو
■ عدم الحساسية للإشارات المضادة للنمو
■ التهرب من موت الخلايا المبرمج
■ إمكانية تكرار غير محدودة
■ تولد الأوعية الدموية
■ غزو الأنسجة والانبثاث.
في عام 2011 ، نشروا الإصدار الثاني من "سمات السرطان: الجيل القادم" في الخلية ، والذي أصبح مرة أخرى عملًا كلاسيكيًا في مجال السرطان ، وتم الاستشهاد به أكثر من 63 مرة 000. بناءً على الإصدار الأول من تواقيع السرطان ، أضافوا أربع ميزات جديدة:
تجنب تدمير جهاز المناعة ■ تجنب تدمير جهاز المناعة
■ الورم المعزز للالتهابات والالتهابات والالتهابات
■ حول تحرير الطاقة الخلوية
■ عدم استقرار الجينوم والطفرة
يمكن أن تكون كل سمة من سمات الورم العشر التي تختلف عن الخلايا الطبيعية هدفًا للعلاج.
في كانون الثاني (يناير) من هذا العام ، نشر دوجلاس هاناهان الطبعة الثالثة من "سمات السرطان: أبعاد جديدة في اكتشاف السرطان" ، مع أربع ميزات جديدة:
فتح اللدونة المظهرية ■ فتح اللدونة المظهرية
■ إعادة البرمجة فوق الجينية غير الطفرية
■ الميكروبيوم متعدد الأشكال
■ الخلايا الشائخة
من بين خصائص الخلايا السرطانية ، النشاط الأيضي للخلايا السرطانية الذي يختلف عن الخلايا الطبيعية يسمى "تأثير واربورغ". يعتمد مصدر الطاقة على مسار تحلل الجلوكوز الذي تستخدمه الخلايا الطبيعية فقط في حالة عدم وجود الأكسجين "لتخمير" الجلوكوز وتحويله إلى حمض اللاكتيك.
من أجل الحفاظ على وظيفة الميتوكوندريا الطبيعية ، تعتمد الخلايا السرطانية على العناصر الغذائية الأخرى لتلبية دورة حمض الكربوكسيل من خلال عملية ردم لتجميع الدهون والبروتينات والأحماض النووية اللازمة لنمو الورم. الجلوتامين هو أكثر الأحماض الأمينية الحرة وفرة في البلازما ويصبح المصدر الرئيسي للطاقة لتكاثر الخلايا السرطانية. تُعرف هذه الظاهرة أيضًا باسم "إدمان الجلوتامين" في الخلايا السرطانية. هناك أيضًا دليل على أن استقلاب الجلوتامين يلعب دورًا مهمًا في غزو الخلايا السرطانية.
استجابة لهذه الظاهرة ، بدأ العلماء يتساءلون عما إذا كان قطع مصدر الجلوتامين في الأورام يمكن أن يكون له تأثير مضاد للسرطان. الأمر الأكثر إثارة هو حقيقة أن الاعتماد على الجلوتامين موجود في العديد من أنواع الأورام ، مما يعني أن تطوير الأدوية التي تستهدف هذه الآلية لديه القدرة على أن يصبح دواءً واسع النطاق مضادًا للسرطان.
DON هو أحد نظائر الجلوتامين المعزولة من Streptomyces ، والتي يمكن أن تثبط العديد من الإنزيمات التي تستخدم الجلوتامين في الخلايا السرطانية ، مما يتسبب في "تجويع الخلايا السرطانية حتى الموت" ، مع تعزيز السمية الخلوية للخلايا التائية في البيئة المكروية للورم. لقد ثبت أن DON له خصائص مضادة للسرطان في كل من الفئران والبشر ، ولكن لسوء الحظ ، تعتمد بعض الخلايا السليمة التي تتجدد بسرعة ، مثل تلك المبطنة للأمعاء ، أيضًا على الجلوتامين. نتيجة لذلك ، أظهر DON سمية حتى في الأنسجة المعدية المعوية السليمة ، مما تسبب في ردود فعل سلبية مثل التهاب الغشاء المخاطي والإسهال ونزيف المعدة ، وتم التخلي عنه في النهاية للتطوير السريري.
لذلك قرر باحثو جامعة جونز هوبكنز تعديل DON كيميائيًا ، مضيفين "مجموعات طليعية" لتعطيله وتحويله إلى دواء استهدف الأورام ، DRP -104. يمكن قطع هذه المجموعات الأولية بواسطة إنزيمات وفيرة في الأورام ولكن ليس في القناة الهضمية. سيكون الدواء عندئذٍ أكثر قدرة على استهداف الخلايا السرطانية دون الإضرار بالأنسجة السليمة. نُشرت النتائج في Science Advances في 16 نوفمبر 2022 تحت عنوان "Discovery of DRP -104 ، وهو دواء أولي لمثبط استقلابي يستهدف الورم" [4].
في الفئران ، وجد الباحثون أن الجرعة الفعالة من DON مقابل DRP -104 كانت 11 ضعف جرعة الجهاز الهضمي و 6 أضعاف جرعة البلازما ، مما أدى إلى تراجع الورم مع عدم وجود آثار جانبية في الجهاز الهضمي. بالإضافة إلى ذلك ، وجد الباحثون أن DRP -104 عزز فعالية العلاج المناعي المضاد للـ PD -1 بطريقة تعتمد على CD8 بالإضافة إلى الخلايا التائية. علاوة على ذلك ، فإن الفئران التي تم شفاؤها بواسطة العلاج الأحادي DRP -104 كانت قادرة على صد تكرار الورم ، مما يشير إلى أن الطريقة يمكن أن تبني ذاكرة مناعية. كان DRP -104 أيضًا مستهدفًا بشكل أفضل للأورام من JHU -083 ، وهو طليعة أخرى من DON طورها نفس الفريق.
قالت مؤلفة الدراسة الدكتورة باربرا سلشر ، مديرة برنامج اكتشاف الأدوية في جامعة جونز هوبكنز ، إن هناك أملًا في إمكانية تطبيق تصميمات عقاقير مماثلة على عقاقير أخرى فشلت في التجارب السريرية بسبب مشكلات السمية. وفي الوقت نفسه ، دخل DRP -104 المرحلة الأولى / الثانية من التجارب السريرية في جميع أنحاء الولايات المتحدة بناءً على أدائه الممتاز في التجارب قبل السريرية ، ومن المتوقع استخدامه كعامل منفرد أو بالاشتراك مع العلاج المناعي لعلاج المواد الصلبة المتقدمة الأورام.
