في دراسة جديدة ، وجد باحثون من كلية طب وايل كورنيل في الولايات المتحدة أن الرنا المرسال (mRNA) يحتوي على علامات كيميائية مهمة للدفاع المضاد للفيروسات ضد الخلايا. يكشف هذا الاكتشاف عن 50 عامًا من الغموض حول الغرض من هذه التعديلات الكيميائية ويقترح أن تعديلات الرنا المرسال الخاطئة قد تكمن وراء بعض أمراض المناعة الذاتية والالتهابات. نُشرت النتائج على الإنترنت في مجلة Nature في 1 فبراير 2023 بعنوان "تقادم الرنا المرسال يشكل Cap2 methylome في mRNA للثدييات".
على وجه التحديد ، وجدوا أن وجود تعديل كيميائي شائع في موقع معين على جزيء mRNA - - methylation - - - يوفر حماية إضافية لـ mRNA ، مما يحميه من تعطيل آليات المناعة المضادة للفيروسات.
قال الدكتور سامي جافري ، المؤلف المقابل للورقة وأستاذ علم الأدوية في كلية طب وايل كورنيل ، "لقد عرفنا منذ السبعينيات أن تعديلات الميثيل تكمن إلى حد ما وراء الأداء الطبيعي للـ mRNA. ولذلك ، فإن ذلك يبعث على الرضا الشديد. ، حتى تحصل أخيرًا على مثل هذه المعرفة بدورها الدقيق ".
يتم نسخ mRNA بواسطة جينات نشطة ، والتي تنقل التعليمات إلى الخارج من الحمض النووي في النواة إلى الجزء الرئيسي من الخلية ، حيث يتم ترجمتها إلى بروتينات.
درس مختبر جافري الآليات التي تستخدمها الخلايا لتنظيم الرنا المرسال ، على سبيل المثال ، لتعزيز أو منع ترجمتها إلى بروتينات. إحدى هذه الآليات التنظيمية هي إضافة تعديلات كيميائية إلى mRNA. غالبًا ما تتضمن هذه التعديلات الكيميائية تعديلات الميثيل. في العمل البحثي السابق ، طور فريق Jaffrey طرقًا لاكتشاف أحد تعديلات الميثيل هذه ، وهو methyl-adenosine (m6A) - - ، والذي يتحكم في استقرار الرنا المرسال في الخلايا. يمكن أن يؤدي التغيير في m6A إلى أنواع مختلفة من السرطان.
ومع ذلك ، غالبًا ما يحتوي mRNA على تعديل كيميائي آخر يسمى Cap 2. في الدراسة الجديدة ، قام Jaffrey و Vladimir Despic ، المؤلف الأول للورقة ومساعد أبحاث ما بعد الدكتوراه في مختبر Jaffrey ، بدراسة التعديل الكيميائي ، الذي ظلت وظيفته غامضة.
يتكون الحمض النووي الريبي ، تمامًا مثل الحمض النووي الذي يولدها عن طريق النسخ ، من سلسلة من القواعد تسمى النيوكليوتيدات. عندما يتم تصنيع mRNA ، فإن نيوكليوتيده الأول "مغطى (المعروف أيضًا باسم السد)" بواسطة جزيء عضوي صغير. يتم أيضًا تعديل النوكليوتيدات الأولى عن طريق ربط مجموعة تسمى مجموعة الميثيل.
عندما يكون هذا النوع من المثيلة موجودًا على النيوكليوتيد الأول ، فمن المعروف أن mRNA له غطاء "Cap 1" القياسي ، والذي يُعرف بالمساعدة في حماية mRNA من الآليات المناعية التي تراقب أي شيء يشبه الحمض النووي الريبي الفيروسي في غشاء الخلية.
ومن المثير للاهتمام أن بعض الرنا المرسال يكتسب مثيلة إضافية في النيوكليوتيدات الثانية. يكاد يكون من المستحيل الإجابة عن السؤال عن سبب حدوث هذه المثيلة الإضافية "Cap 2" ، ولماذا تظهر على بعض الرنا المرسال بدلاً من غيرها - وذلك أساسًا لأن علماء الأحياء ليس لديهم طريقة جيدة لاكتشاف أي من الرنا المرسال يحتوي على Cap 2 بدلاً من Cap 1 .
بدأ Jaffrey و Despic بحثهما من خلال تطوير إحدى هذه الأساليب - - ما يسميانه CLAM-Cap-seq - - - - -. مع هذا النهج ، وجدوا أن مثيلة Cap 2 يمكن أن تحدث على أي mRNA ولكن بمعدل بطيء نسبيًا ، لذلك تميل إلى أن توجد فقط في mRNA التي كانت موجودة في السيتوبلازم لفترة طويلة.
في النهاية ، وجدوا دليلًا على أنه في حين أن Cap 1 يقلل بشكل كبير من قدرة الرنا المرسال على تشغيل الآليات الخلوية المضادة للفيروسات ، فإن Cap 2 يوفر حماية إضافية مهمة. لاحظوا أنه عندما يكون mRNA الخلوي من النوع Cap 1 فقط ، فإن mRNA الخلوي ينشط الآليات المضادة للفيروسات الالتهابية في الخلايا ، حتى في حالة عدم وجود الفيروس.
لكن هؤلاء المؤلفين وجدوا أن الإفراط في استخدام Cap 2 يعد أمرًا سيئًا أيضًا. عندما دمجت الخلايا المصممة Cap 2 بسرعة في mRNA ، وجدوا أن mRNA للفيروسات الغازية بدأ في اكتساب Cap 2 ، مما يحميهم من الهجوم المناعي ويسمح لهذه الفيروسات بالنمو دون ضوابط. قال جفري ، "نعتقد أن مثيلة Cap 2 تحدث ببطء شديد ، وليس بسرعة كبيرة ، لتقليل فرصة إخفاء الحمض النووي الريبي الفيروسي سريع النسخ من اكتشاف الجهاز المناعي."
هذه النتائج ، بالإضافة إلى حل لغز Cap 2 الذي طال أمده ، تفتح اتجاهات جديدة للبحث المترجم ، ومن الاحتمالات التي يسعى إليها الدكتور جافري الآن أن الخلل الوظيفي في عملية Cap 1 / Cap 2 يكمن وراء بعض الأمراض الالتهابية الشائعة وأمراض المناعة الذاتية مثل الذئبة. والتهاب المفاصل الروماتويدي ، وهذا التصحيح لهذا الخلل قد يكون علاجًا جديدًا لهذه الأمراض.
ويقول إن الاحتمال الآخر هو تعزيز المناعة المضادة للفيروسات عن طريق تثبيط Cap 2 في حالة عدم وجود عدوى فيروسية دون علاج أفضل.
جفري سعيد ، "نحن ندرس أيضًا إمكانية استخدام تعديل Cap 2 عن طريق تقليل التأثيرات الالتهابية للأدوية العلاجية القائمة على الرنا المرسال (بما في ذلك اللقاحات) في الخلايا.
